Het immuunsysteem is uitgerust om niet alleen te reageren op externe indringers – denk aan virussen, bacteriën en parasieten – maar ook op interne bedreigingen, namelijk kanker. Maar vaak overwinnen maligniteiten de afweer van het immuunsysteem en ontwijken ze detectie.
In een nieuwe studie hebben onderzoekers onder leiding van Serge Y. Fuchs van de School of Veterinary Medicine een gedetailleerd mechanisme ontdekt waarmee tumoren zowel het immuunsysteem als kankertherapieën kunnen omzeilen die de kracht ervan benutten, zoals genetisch gemanipuleerde CAR T-cellen.
Hun onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift celmetabolismeonthulde hoe van tumor afgeleide factoren trogocytose stimuleren – een proces dat is afgeleid van het Griekse woord trogo, wat ‘knagen’ of ‘kauwen’ betekent. Wanneer T-cellen interageren met kankercellen, kunnen ze soms een stuk van het kankercelmembraan “knabbelen”. Wanneer dat membraansegment een antigeen bevat, een molecuul dat specifiek is voor de kanker, kunnen de T-cellen dat antigeen op hun eigen celoppervlak gaan uitdrukken, waardoor het voor andere T-cellen lijkt op een kankercel.
Trogocytose kan de eigen T-cellen van een patiënt aantasten en die welke zijn aangepast om CAR T-cellen te worden, een benadering waarbij de T-cellen van een patiënt genetisch worden gemanipuleerd om zich specifiek op kankercellen te richten, in een laboratorium worden gekweekt en vervolgens aan de patiënt worden teruggegeven.
“Trogocytose kan tot drie verschillende dingen leiden, en alle drie zijn slecht voor een persoon met een tumor”, zegt Fuchs, de hoofdauteur van het werk. “Allereerst is de tumorcel niet gedood en heeft hij een antigeen verloren, wat kan betekenen dat zelfs als een andere, beter uitgeruste T-cel langskomt, deze deze niet zal herkennen, waardoor kankercellen een kans krijgen om ongecontroleerd te groeien. Het tweede probleem is, om redenen die we nog steeds niet begrijpen, zodra een T-cel een stuk van het tumorcelmembraan neemt, wordt het veel minder actief. En het derde probleem is heel ironisch. Want nu, een T-cel die tumor vertoont antigeen, dit ‘schaap in wolfskleren’, kan dan het slachtoffer worden van ‘broedermoord’, gedood door een andere T-cel.” Over het algemeen is het resultaat een afname van het aantal en de activiteit van killer-T-cellen en een toename van de kansen voor de kankercellen om aan detectie te ontsnappen en te groeien.
“Wat we zien is dat slechts een klein aantal cellen trogocytose ondergaan en dan snel verdwijnen omdat ze worden gedood. Dus we bestuderen een verdwijnende handeling. Het is moeilijk om te doen – erg duur en erg vervelend – maar het is blijkt heel belangrijk te zijn”, zegt Fuchs.
Met een langdurige interesse in hoe receptoren op het oppervlak van immuuncellen de immuniteit tegen kanker sturen, hebben Fuchs en collega’s verschillende ontdekkingen gedaan die aantonen hoe tumoren T-cellen kunnen manipuleren om te voorkomen dat ze worden aangevallen en gedood.
Een specifiek aandachtsgebied is wat bekend staat als van tumor afgeleide factoren, of het verzinsel van eiwitten, lipiden en andere materialen die kankercellen in het lichaam afscheiden. In de huidige studie ontdekten de Penn-onderzoekers dat het verzamelen van deze afscheidingen en het blootstellen van de resulterende oplossing aan T-cellen het vermogen van de cellen om hun kankerbestrijdende taak uit te voeren, belemmerde.
“Door ze alleen maar bloot te stellen aan deze tumor-geconditioneerde media, doodden ze minder kankercellen, trogocyten ze meer en werden ze meer gedood”, zegt Fuchs.
Eerder werd aangenomen dat trogocytose iets te maken had met het vermogen van kanker om de immuniteit tegen kanker te belemmeren, maar het door Penn geleide team legde het mechanisme vast en toonde aan dat T-cellen die werden blootgesteld aan van tumor afgeleide factoren een opmerkelijke daling van de niveaus van het gen CH25H ervoeren. . Van dit gen is bekend dat het betrokken is bij het veranderen van de lipidemembranen van cellen en kan voorkomen dat twee celmembranen samensmelten – een essentieel proces voor het optreden van trogocytose. Toen ze een metaboliet toevoegden die geproduceerd werd door CH25H, konden ze trogocytose blokkeren.
“Dat was een ‘aha’-moment”, zegt Fuchs.
Verdere karakterisering van het pad hielp het team een andere speler te identificeren, het gen ATF3, dat de activiteit van CH25H tegenwerkt. Het elimineren van AFT3 verhinderde het optreden van trogocytose en herstelde het vermogen van T-cellen om tumorcellen te doden.
De nieuwe inzichten suggereren niet alleen nieuwe doelen voor antikankertherapieën, maar ze kunnen ook van onmiddellijke betekenis zijn voor CAR T-therapie. Omdat trogocytose de effectiviteit van de gemanipuleerde T-cellen die in CAR T worden geleverd, zou kunnen aantasten, vermoedden de onderzoekers dat het blokkeren hiervan de CAR T-prestaties zou kunnen verbeteren. “We dachten, waarom gebruiken we niet wat slim bekend staat als een ‘gepantserde CAR’-benadering, en co-expressie van CH25H in de CAR T,” zegt Fuchs. “Dit bleek efficiënter dan de oude CAR T-cellen.”
Inderdaad, het afleveren van de CAR T-cellen versierd met CH25H verbeterde de overleving van muizen met kanker in vergelijking met de ongepantserde CAR T-cellen.
Hoewel slechts een klein percentage van de T-cellen betrokken is bij trogocytose, zegt Fuchs dat het een ondergewaardeerd proces kan zijn als het gaat om immuniteit tegen kanker en andere processen, zoals die welke betrokken zijn bij auto-immuniteit. Met toekomstig werk willen hij en collega’s de rol van ATF3 en CH25H en andere moleculen bij trogocytose onderzoeken. En hij heeft goede hoop dat andere onderzoekers dit werk zullen oppikken, waardoor de bevindingen dichter bij klinische toepassing komen.
“Ik zie dat dit snel in gebruik wordt genomen in CAR T-therapie”, zegt Fuchs. “Het is klaar om te spelen.”
Serge Fuchs is de Elizabeth en William Whitney Clark hoogleraar oncologie aan de University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine.
Fuchs’ co-auteurs van het werk waren Penn Vet’s Zhen Lu, Noreen McBrearty, Jinyun Chen, Vivek S. Tomar, Hongru Zhang, Gianluca De Rosa en Daniel P. Beiting; de Perelman School of Medicine’s Aiwen Tan, Aalim M. Weljie, Zhen Miao, Subin S. George en Constantinos Koumensis; Allison Berger en Gurpanna Saggu van Takeda Development Center; en J. Alan Diehl van Case Western Reserve University.
De studie werd gedeeltelijk ondersteund door de National Institutes of Health (beurzen CA247803, CA240814, CA165997 en CA115299).
